مي‌يابد. استيل کولين از دو طريق به سرعت حذف مي‌شود:
1- بخش اعظم آن به وسيله آنزيم استيل کولين استراز تخريب مي‌گردد.
2- مقدار کمي از استيل کولين در فضاي سيناپسي منتشر مي‌شود و بدين ترتيب از محل اثر گذاري روي فيبر عضلاني دور مي‌شوند. مدت زمان کوتاهي (حداثر چند ميلي ثانيه) که استيل کولين در فضاي سيناپس مي‌ماند براي تحريک عضلاني کافي است(Glynn, 2006).

1-12- عملکرد استيل کولين
زماني که ايمپالس عصبي به محل اتصال عصب عضله مي‌رسد کانال‌هاي کلسيمي باز مي‌شوند و به مقدار زيادي يون کلسيم به درون پايانه وارد مي‌شود. محققان بر اين باورند که يون‌هاي کلسيم به نوبه خود با اتصال به وزيکول‌ها استيل کولين آن‌ها را به سوي غشاي عصب در نزديکي بارهاي متراکم هدايت مي‌کنند. برخي از وزيکول‌ها به غشاي عصب چسبيده و استيل کولين خود را به روش اگزوسيتوز به داخل فضاي سيناپسي تخليه مي‌کنند. اگرچه بعضي از اين جزئيات فرضي هستند، ولي آن‌چه مسلم است اين‌که ورود يون کلسيم تحريکي مؤثر براي آزاد سازي استيل کولين از وزيکول‌ها مي‌باشد. در ضمن وزيکول‌ها از طريق غشاي پلاسمايي نزديک به بارهاي متراکم تخليه مي‌شوند.
1-13- آنزيم استيل کولين استراز
استيل کولين استراز(کولين استراز واقعي) هيدرولاز استر کربوکسيلي مي‌باشد. استيل کولين استراز واکنش زير را کاتاليز مي‌کند:
استيل کولين +H2O =کولين +استات
کولين استراز واقعي، استيل کولين (Ach) را به عنوان سوبستراي اوليه طبيعي استفاده مي‌کند. اين آنزيم با فعاليت بالا در سيستم عصبي مرکزي(CNS)، سلول قرمز خوني، ريه و طحال يافت مي‌شود، Achناقل عمده عصبي در جايگاه‌هاي مختلف CNSمي‌باشد و آنزيم ACHEبه سرعت Achرا هيدروليز و به سرعت به انتقال پيام خاتمه مي‌دهد(بختياري و همکاران1386). مقدار کولين استراز مي‌تواند در اثر بيماري‌هاي مزمن کبد و سوء تغذيه کاهش يابد و نيز در بعضي از شرايط ديگر مانند بيماري کليوي، شوک، و بعضي سرطان‌ها کاهش مي‌يابد. اين حقيقت قابل توجه است که تجمع راديکال‌هاي آزادتوليد شده در درون اريتروسيت، ناشي از پراکسيداسيون چربي در غشاهاي اريتروسيت است. از آن جا که ACHEيک آنزيم متصل به غشاء(memberan-band) است، استرس اکسيداتيو ناشي از مواجهه حشره کش‌ها ممکن است به طور غير مستقيم فعاليت ACHEرا کاهش دهد(Johnson et al., 1975).

1-14- آنزيم پسودوکولين استراز سرم
کولين استراز( پسودو کولين استراز يا کولين استراز) هيدرولاز استر کربوکسيلي مي‌باشد. کولين استراز pcheواکنش زير را کاتاليز مي‌کند:
يک نوع استيل کولين + H2O = کولين + يک نوع کربوکسيلات
توليد pcheعمدتأ در کبد صورت مي‌گيرد، اگرچه بافت‌هاي ديگر از قبيل ميوکارديوم و پانکراس نيز مي‌توانند آن را توليد نمايند، آنزيم Ache، استيل کولين را هيدروليز مي‌کند، در حالي که آنزيم pche استيل-بتا-متيل کولين را نيز هيدروليز مي‌کند(بختياري و همکاران،1386). با حذف مواجهه سموم، آنزيم Acheدر سلول‌هاي خون در طي حدود 120 روز توليد مي‌شود، در حالي که pcheدر کبد با يک نيمه عمر حدودا” دو هفته‌اي توليد مي‌شود(Elhalwagy et al 2010). آنزيم pcheمنعکي کننده مسموميت حاد بوده اما Acheاريتروسيت منعکس کننده مواجهه مزمن مي‌باشد.
1-15- ديازينون
ديازينون يک حشره کش ارگانوفسفره تماسي با ترکيب شيميايي مصنوعي و طيف وسيع حشره کشي مي‌باشد که از اوايل دهه 1950 مورد استفاده قرار گرفته است. ديازينون که نام اصلي آن ديمپليت و نام شيميايي آن 5 و 5-دي اتيل-O-2ايزوپروپيل-s- متيل پيريميدين-4-اتيل-فسفوروتيوات است. اين حشره کش غير سيستميک بوده و داراي خاصيت کنه کشي است. همچنين از آن در کشاورزي به منظور دفع آفات ميوه، نيشکر و گياهان زينتي و غيره استفاده مي‌شود. ديازينون عمدتا” به صورت کنسانتره امولسيون شونده(Emulisifable concentrates) و پودرهاي قابل خيس شدن (powderswettable) ساخته مي‌شود(موعودي و همکاران1386). در سال‌هاي اخير از اين سم به طور وسيع براي کنترل کرم ساقه خوار برنج نيز استفاده مي‌شود و همچنين به عنوان داروي ضد انگل به کار مي‌رود. ديازينون از طريق گوارش، پوست سالم و نيز استنشاق جذب مي‌شود. حد مجاز مواجه(TLV) و نيز حد توصيه شده(REL) آن از سوي انجمن دولتي متخصصين بهداشتي صنعتي آمريکا (ACGIH_2000)و انستيتوي ملي بهداشت و ايمني شغلي، امريکا برابرmg/m301/0 مي باشد. ديازينون به سرعت قابليت تجزيه پذيري دارد. اما در شرايط محيطي با دماي پايين، رطوبت کم و نبود فعاليت‌هاي تجزيه ميکروبي مناسب، قادر است بيش از 6 ماه در خاک به صورت فعال باقي بماند. به دليل توزيع سريع اين سم در صورت ورود به منابع آبي و همچنين تأثير عمومي آن بر موجودات غير هدفي نظير بي مهرگان، پستانداران، پرندگان و ماهيان (و به خصوص گونه‌هاي آبزي)، از دسته سمومي است که خطرات زيست محيطي فوق‌العاده زيادي را به دنبال دارد. به رغم وجود اين مسأله، ديازينون از دسته سموم پر مصرف در کشورهاي جهان سوم است. با توجه به مخاطرات زيست محيطي بالاي اين آفت کش، طي سال‌هاي اخير استفاده از آن در کشورهاي توسعه يافته کاهش يافته است، براي مثال در ايالت متحده در فاصله زماني 1994 تا 2004، استفاده از اين آفت کش %65 کاهش يافته است. اين ترکيب از راه روده به آساني و به سرعت در طي چند ساعت جذب و به سرعت در زمان کوتاهي در کبد به ديازوکسون متابوليزه مي‌شود. اين احتمال وجود دارد که ديازينون در انواع جانوران ايجاد سميت کرده و طيف وسيعي از اثر بيوشيميايي خود را در دوزهاي غير کشنده بر جا مي‌گذارد. کاهش وزن در اندام‌هاي جنسي، کاهش حرکت، افزايش ناهنجاري‌ها و مرگ اسپرم نيز از اثرات منفي آن بود و ممکن است باعث صدمات سلولي، ژنتيکي و محيطي گردد. شدت اثر تخريبي ناشي از تماس با ديازينون، به ميزان دوز، نحوه تماس، چگونگي جذب، متابوليت تجمع و پايداري آن در بدن بستگي دارد و عمدتاً از طريق پوست، چشم، تنفس و بلع وارد بدن مي‌شود. ممکن است آسيب‌هايي را بر جاي بگذارد که عموماً کشاورزان، باغ‌داران، ساکنان مجاور آن‌ها درگير هستند. سردرد، تهوع، مشکلات گوارشي، عوارض پوستي، مشکلات کبدي و کليوي و حتي تشنج و مرگ از جمله مواردي است که گزارش شده است(Maizlish et al., 1987).
1-16- متابولسيم ديازينون در بدن
ديازينون ممکن است از طريق دستگاه گوارش، پوست سالم و نيز استنشاق جذب شود. ديازينون توسط آنزيم‌هاي ميکروزومي به متابوليت‌هاي خود مانند ديازوکسون، هيدروکسي ديازوکسون و هيدروکسي ديازينون اکسيد مي‌شود که همگي مهارکنندگي آنزيم کولين استراز مي‌باشند.
را‌ه هاي اصلي تجزيه متابوليت‌هاي ديازينون عبارتند از:
الف) تقسيم شدن پيوندهاي استري ديازينون که منجر به توليد مشتقات هيدروکسي پيريميدين مي‌شوند.
ب) تغيير ساختمان بخش p-s به مشتق p-o که منجر به توليد متابوليت فعال، يعني ديازوکسون مي‌شود.
ج) اکسيداسيون ايزوپروپيل که منجر به تشکيل مشتق‌هاي الکل نوع دوم وسوم مي‌شود.
د) اکسيداسيون متيل که منجر به توليد الکل مربوطه مي‌شود.
و) تقسيم شدن پيوند استري مياني گلوتاتيون و هدايت به سمت تشکيل يک کنژوگه گلوتاتيون
تقسيم شدن پيوند استر فسفري از طريق اکسيداسيون و هيدروليز که به طور مستقيم يا از طريق ديازوکسون منجر به مشتق پيريميدينيل مي‌شود، نقش بسيار مهمي را در متابوليسم ديازينون دارد. به نظر مي‌رسد کنژوگه شدن گلوتاتيون اهميت کمتري داشته باشد. متابوليت‌هايي که پيوند استر فسفري دارند، ناپايدار بوده و تنها در مقادير کم مشاهده شده‌اند. مقادير توليد متابوليت‌ها در بين گونه‌ها بسيار متفاوت است. به طور کلي توليد ديازوکسون ارتباطي با مسموميت ديازينون ندارد. متابوليسم خارج کبدي ديازينون به ويژه هيدروليز ديازوکسون در پلاسما، از نظر سم شناسي مهم‌تر از متابوليسم آن در کبد است. هيدروليز ديازوکسون در خون به نظر مي‌رسد که مهمترين فاکتور در حساسيت به مسموميت ديازينون مي‌باشد. متابوليت‌هاي دي اتيل فسفريک اسيد، دي اتيل تيو فسفريک اسيد و مشتقات حلقه پيريميدين، بيشتر از طريق کليه‌ها حذف مي‌شوند(Ellison et al., 2012).
1-17- مکانيزم عمل
نتايج بررسي در شرايط آزمايشگاهي(invitro) نشان داد که %90 ديازينون پلاسما به پروتئين‌هاي پلاسما باند مي‌شود. نتيجه سميت عمدتاً بازدارندگي استيل کولين استراز در سيستم عصبي محيطي و مرکزي است. ديازينون با غير فعال کردن محل فعال آنزيم استيل کولين استراز از فعاليت آن باز مي‌داردو فرم کمپلکس فوسفوريله شده آنزيم نيز نمي‌تواند استيل کولين را در فضاي پس سيناپسي و پيش سيناپسي تجزيه نمايد و در نتيجه استيل کولين در آن فضاها تجمع مي‌يابد. اين تجمع سبب تحريک مداوم يا بيش از اندازه فيبرهاي کولينرژيک در انتهاي عصب پاراسمپاتيک، اتصالات عصبي، عضلاني و اسکلتي، عضلاني و سلول‌هاي سيستم عصبي مرکزي مي‌شود. اثرات روي اعصاب اثرات روي اعصاب پاراسمپاتيک سبب توليد علائم موسکاريني مي‌شود. ميوزيس، افزايش بزاق و اشک، تهوع، استفراغ، درد شکمي، اسهال، گرفتگي برونش و کاهش ضربان قلب و فشار خون از اثرات موسکاريني مي‌باشد. اثرات نيکوتيني به علت تجمع استيل کولين در اتصالات اسکلتي-عضلاني و انتهاي اعصاب سمپاتيک مي‌باشد. افزايش ضربان قلب، افزايش فشار خون، گشادي مردمک و فاسيکولاسيون عضلاني از اين اثرات مي‌باشند.(Ellison et al., 2012).
1-18- مخاطرات مواجهه با ديازينون
چشم‌ها، سيستم تنفسي، سيستم عصبي، سيستم قلبي-عروقي، کولين استراز عضو هدف ديازينون مي‌باشد. بازدارندگي استيل کولين استراز و بوتيريل کولين استراز ديازينون را به عنوان عوامل خطرزاي حيات دسته بندي نموده است. اين ماده در حيوانات آزمايشگاهي تراتوژن‌زايي ضعيفي را نشان داده و مظنون به تراتوژن و موتاژن مي‌باشد. ديازينون ممکن است سبب جهش در ژن‌ها، تخريب کروموزوم، اثر منفي بر تمايز سلولي و القاي مرگ سلولي، توقف تقسيم ميتوزي در جنين و کاهش سنتز DNA شود. اين ماده موجب افزايش تبادلات کرومزومي در اسپرم شده و نيز سبب نکروزه شدن و کاهش وزن تخمدان مي‌گردد. کاهش شاخص‌هاي خوني ميانگين حجم گلبول قرمز، ميانگين هموگلوبين گلبول قرمز، حجم گلبول قرمز فشرده، هموگلوبين و گلبول قرمز ناشي از ديازينون در تاس ماهي چالباش و نيز انسان ديده شده است. ديازينون سبب تغييرات در آنزيم‌هاي کبد و تورم ميتوکندري در هپاتوسيت‌ها مي‌شود. آنزيم‌هاي کبدي ديازينون را به ترکيباتي مانند دياکسون، هيدروکسي ديازوکسون و هيدروکسي ديازينون اکسيد نمودهکه بازدارنده قوي‌تري براي استيل کولين استراز مي‌باشد و عمدتاً از طريق کليه دفع مي‌شوند. ديازينون سميت خود را با باند شدن به اکسيژن آنالوگ به آنزيم عصبي استيل کولين استراز اعمال مي‌کند، در نتيجه استيل کولين استراز در بافت‌هاي عصبي وارگان‌هاي متأثر تجمع مي‌يابد. به محض اين‌که پوست در معرض سم قرار مي‌گيرد، ممکن است سم در بدن جذب يا تنها در سطح پوست باقي بماند. اثر موضعي عمومي که از تأثير سم بر روي پوست ديده مي‌شود، مشکلاتي از قبيل درماتيت‌ها(حساسيت‌هاي پوستي) مي‌باشد. جذب آفت کش در بدن مي‌تواند باعث بروز مشکلاتي براي سلامتي انسان شود: از قبيل سوزش چشم، در حالت جذب بيشتر مشکلات تنفسي با مسموميت سيستميک که در آخر ممکن است به مرگ بيانجامد. تماس غير مستقيم با آفت کش‌ها ناشي از خوردن غذاهايي است که سموم آفت کش در آن نفوذ کرده‌اند و مي‌تواند باعث افزايش مواد سمي در بدن انسان گردد که معمولاً وابسته به بودن دراز مدت در معرض اين آفت کش‌ها مي‌باشد که ممکن است منجر به بيماري شود يا نشود. بدن انسان يک سازواره(ارگانيسم) بيوشيميايي خيلي پيچيده‌اي است که به راحتي خود

دسته‌ها: No category

دیدگاهتان را بنویسید